METOTREXATE Overdosis

  • Encok

Tidak ada gejala spesifik dari overdosis metotreksat, didiagnosis dengan konsentrasi metotreksat dalam plasma.
Pengobatan: Pengenalan penangkal khusus - kalsium folinat, jika memungkinkan segera, lebih disukai dalam satu jam pertama, dengan dosis yang sama atau lebih besar dari dosis metotreksat; dosis selanjutnya diberikan sesuai kebutuhan, tergantung pada konsentrasi metotreksat dalam serum. Untuk mencegah pengendapan metotreksat dan / atau metabolitnya dalam tubulus ginjal, tubuh dihidrasi dan dialkalinisasi, yang mempercepat ekskresi metotreksat. Untuk meminimalkan risiko nefropati akibat pembentukan endapan obat atau metabolitnya dalam urin, perlu juga menentukan pH urin sebelum setiap injeksi dan setiap 6 jam selama periode aplikasi kalsium folinate sebagai penangkal, hingga konsentrasi metotreksat dalam plasma turun di bawah 0,05 μmol / l, untuk memastikan pH di atas 7.

Keracunan metotreksat

Tajuk ICD-10: T45.1.0 *

Kandungan

Definisi dan latar belakang

Sebelum meresepkan metotreksat dan selama terapi, diperlukan pemeriksaan klinis rutin pasien untuk memantau kondisinya..

Data tentang risiko komplikasi pasca operasi pada pasien yang menggunakan metotreksat masih kontroversial. Bagi beberapa dari mereka, menggunakan metotreksat tidak meningkatkan risiko mengembangkan infeksi awal pasca operasi atau komplikasi lain selama tahun pengamatan..

Etiologi dan patogenesis [sunting]

Faktor-faktor risiko untuk pengembangan reaksi merugikan selama pengobatan dengan methotrexate meliputi:

· Peningkatan indeks massa tubuh;

· Kurangnya asam folat dalam terapi (menyebabkan peningkatan tingkat transaminase hati);

Penurunan albumin (mengarah ke trombositopenia);

· Dosis kumulatif dan pengobatan jangka panjang dengan metotreksat (menyebabkan kerusakan hati);

Ggn fungsi ginjal;

· Adanya gejala ekstraartikular (gangguan hematologis).

Manifestasi klinis [sunting]

Selama perawatan dengan metotreksat, berbagai efek samping dapat terjadi. Mereka secara kondisional dibagi menjadi tiga kategori utama.

1. Efek yang terkait dengan defisiensi folat (stomatitis, penekanan hematopoiesis), dapat dikoreksi ketika meresepkan asam folat atau asam folat.

2. "Idiosyncratic" atau reaksi alergi (pneumonitis), terkadang berhenti ketika pengobatan dihentikan.

3. Reaksi yang terkait dengan akumulasi metabolit polyglutaminated (kerusakan hati).

Harus ditekankan bahwa banyak efek samping dapat disebabkan oleh pemberian obat yang tidak tepat karena kesalahan pasien, apoteker atau dokter..

Metotreksat Intoksikasi: Diagnosis [sunting]

Diagnosis banding [sunting]

Metotreksat Intoksikasi: Pengobatan [sunting]

Untuk mengurangi keparahan efek samping metotreksat, disarankan:

· Gunakan NSAID aksi singkat dalam terapi kombinasi dengannya;

· Pada hari pengambilan metotreksat, gantilah NSAID dengan HA dalam dosis rendah;

· Ambil metotreksat di malam hari;

· Kurangi dosis NSAID sebelum dan / atau setelah mengonsumsi metotreksat;

· Beralih ke NSAID lain;

· Beralih ke pemberian parenteral metotreksat;

· Resep obat antiemetik;

· Kecualikan asupan alkohol (meningkatkan toksisitas metotreksat) dan zat atau makanan yang mengandung kafein (mengurangi efektivitas metotreksat).

Methotrexate tidak boleh diresepkan untuk pasien dengan gagal ginjal, serta untuk pasien dengan dugaan kerusakan paru-paru yang parah.

Pencegahan [sunting]

Saran untuk dokter tentang melatih pasien yang menggunakan metotreksat

Saat berbicara dengan pasien, perlu:

· Meyakinkan mereka untuk menghindari minum alkohol (minuman keras, anggur dan bir): risiko kerusakan hati meningkat; asupan kafein berlebihan: efektivitas pengobatan, asupan NSAID yang tidak terkontrol berkurang;

· Beri tahu pria dan wanita usia reproduksi tentang perlunya kontrasepsi;

· Diskusikan potensi interaksi obat, terutama penggunaan salisilat dan NSAID yang dijual bebas;

· Bujuk untuk segera berhenti minum metotreksat jika ada tanda-tanda infeksi, batuk, napas pendek, perdarahan;

· Berikan perhatian khusus pada fakta bahwa metotreksat diambil seminggu sekali, dan penggunaan obat setiap hari dapat menyebabkan komplikasi fatal;

· Perhatikan perlunya pemantauan dinamis yang cermat;

· Bicara tentang efek samping pengobatan yang paling umum dan berikan rekomendasi untuk mengurangi risiko dan tingkat keparahannya.

ASAM FOLIK SEBAGAI ANTIDOT METOTREXATE


Tentu saja folic
asam menggantikan leucovorin dalam hal ini. Tapi bukan fakta bahwa folic akan terselesaikan
asam. Diskusikan masalahnya dengan rheumatologist, diskusikan penggantian MT dengan lainnya
persiapan dasar. Jika terapi biologis di Rusia bukan fiksi ilmiah,
Ukraina, Anda bisa mendiskusikannya. Dan berdiskusi ARAVA.

Hormat kami, Alexander Yuryevich.

Ponsel: +38 (066) 194-83-81
+38 (096) 909-87-96
+38 (093) 364-12-75

Methotrexate untuk rheumatoid arthritis - petunjuk penggunaan, dosis, efek samping, analog dan harga

Dengan penyakit ini, ia mengembangkan peradangan autoimun pada jaringan-jaringan sendi, yang mengarah pada penghancuran tulang dan tulang rawan. Dengan rheumatoid arthritis, methotrexate diperlukan untuk digunakan, lebih disukai dengan asam folat, dan penting untuk mengikuti instruksi dan dosis yang ditentukan oleh dokter. Berkat obat ini, adalah mungkin untuk secara signifikan meringankan kondisi pasien dan menghentikan proses inflamasi untuk waktu yang lama.

Apa itu methotrexate untuk rheumatoid arthritis

Ini adalah obat sitostatik (obat antitumor yang mengganggu pertumbuhan jaringan, termasuk yang ganas) dari kelompok antimetabolit, antagonis asam folat. Sitostatik menghambat mekanisme pembelahan dan pemulihan sel. Elemen-elemen yang membelah dengan cepat, termasuk sel-sel otak, paling sensitif terhadap kelompok obat ini. Karena sifat ini, sitostatik secara aktif digunakan untuk pengobatan radang autoimun. Mengurangi pembentukan sel darah putih di jaringan sumsum tulang, mereka menekan sistem kekebalan tubuh.

Dengan rheumatoid arthritis, metotreksat diresepkan untuk pasien karena membantu mencapai remisi penyakit yang stabil, dan efek klinisnya tetap ada bahkan setelah penghentian pemberiannya. Obat memberikan efek berikut:

  • sitotoksik;
  • antitumor;
  • antiinflamasi;
  • sitostatik;
  • imunosupresif.

Struktur

Obat tersebut mengandung zat aktif metotreksat, yang termasuk antimetabolit - analog struktural asam folat. Bubuk ditandai oleh struktur kristal warna oranye atau kuning. Komposisi obat untuk rheumatoid arthritis

  • 1 tablet mengandung 2,5 mg metotreksat;
  • 1 dosis injeksi - 10 mg bahan aktif, air murni, natrium klorida, natrium hidroksida;
  • konsentrat untuk persiapan infus - 100 mg dalam 1 ml zat aktif, air murni, natrium klorida, asam benzoat, natrium hidroksida.

Formulir Rilis

Obat Methotrexate adalah analog Rusia dari obat Austria Methotrexate Ebeve. Obat ini dijual dalam beberapa bentuk pelepasan:

  • tablet 2,5, 5 dan 10 mg dalam botol polypropylene masing-masing 50 buah;
  • 50mg / 5 ml larutan injeksi dalam ampul kaca gelap mereka;
  • konsentrat untuk droppers 100 mg / 1 ml dalam botol 5, 10 dan 50 ml.

Indikasi untuk digunakan

Terapi metotreksat diresepkan untuk pasien dengan kerusakan sendi rheumatoid. Indikasi lain untuk penggunaan obat adalah:

  • leukemia limfoblastik akut;
  • infeksi jamur parah;
  • bentuk psoriasis yang parah;
  • tumor trofoblas.

Mekanisme aksi

Dasar untuk pengobatan rheumatoid arthritis adalah terapi imunosupresif, yang dijelaskan oleh sifat autoimun penyakit. Dengan patologi semacam itu, kekebalan manusia menyerang sel-selnya sendiri, menghancurkan jaringan, organ, dan persendian yang sehat. Berkat terapi imunosupresif, dimungkinkan untuk menghentikan perkembangan gejala dan memperlambat proses destruktif yang terjadi pada sendi. Sitostatik menghambat pertumbuhan jaringan ikat di persendian, secara perlahan menghancurkan tulang rawan dan tulang subkondral.

Tindakan obat terhadap rheumatoid arthritis adalah untuk memblokir enzim pemecah asam folat. Metotreksat mengganggu sintesis disoksiuridin monofosfat dan timidin monofosfat, menghalangi pembentukan RNA, DNA, dan protein. Obat tidak memungkinkan sel untuk memasuki fase sintesis molekul DNA anak perempuan pada matriks molekul DNA genus. Obat ini mengacu pada obat lini pertama yang digunakan dalam pengobatan dasar rheumatoid arthritis.

Dengan rheumatoid arthritis, metotreksat mengurangi produksi sel-sel imunokompeten dan elemen-elemen membran sinovial, fibroblas (sel-sel utama dari jaringan ikat). Penindasan perkembangan dan reproduksi sel-sel tersebut membantu mencegah deformasi dan peradangan aktif sendi. Metotreksat menghentikan erosi tulang akibat serangan jaringan sinovial sendi yang aktif tumbuh.

Petunjuk penggunaan metotreksat untuk radang sendi

Terapi dengan obat kadang-kadang dimulai bahkan sebelum menegakkan diagnosis, dengan perkembangan patologi yang cepat. Semakin lama rheumatoid arthritis berkembang, semakin tinggi risiko cacat atau bahkan kematian seseorang, oleh karena itu sangat penting untuk dengan cepat mengurangi aktivitas proses patologis. Tidak ada instruksi yang jelas mengenai obat yang tepat untuk rheumatoid arthritis, Methotrexate sering diresepkan sesuai dengan skema penggunaan umum, karena dokter tidak dapat mengetahui berapa banyak dosis obat akan membantu pasien.

Perawatan biasanya dilakukan dalam bentuk tablet metotreksat. Dengan efek samping dari sistem pencernaan, injeksi intravena atau intramuskular direkomendasikan. Dosis obat ini adalah 6,5-26 mg. Penerimaan dimulai dengan dosis minimum, setelah beberapa minggu ditingkatkan. Dosis awal ditingkatkan sampai efek klinis yang nyata atau gejala intoleransi muncul.

Setelah penyakit ini diobati dengan dosis efektif individu yang diresepkan, Methotrexate diberikan seminggu sekali. Kadang-kadang dokter meresepkan dosis fraksional dibagi dengan 2-3 dosis atau lebih, dengan interval 12 jam. Karena remisi total pada rheumatoid arthritis sangat jarang, pasien ditunjukkan terapi jangka panjang. Kursus perawatan minimum berlangsung selama enam bulan, sementara hasil klinis yang diharapkan dapat diperoleh pada 60% kasus. Untuk memperbaiki efeknya, monoterapi dilanjutkan selama 2-3 tahun..

Dalam ampul

Obat ini sering diresepkan dalam bentuk tablet, dan pemberian metotreksat subkutan atau intravena hanya disarankan dalam kasus di mana penggunaan tablet memicu efek samping dari saluran pencernaan. Dosis yang tepat dipilih oleh dokter secara individual untuk setiap pasien, dengan mempertimbangkan tingkat kerusakan sendi, stadium penyakit dan karakteristik tubuh pasien. Mulai pengobatan dengan dosis minimum, secara bertahap membawanya ke optimal. Methotrexate mulai bertindak 2-6 minggu setelah dimulainya administrasi. Kursus terapi injeksi maksimum adalah 6 bulan.

Tablet

Tablet diambil secara oral secara keseluruhan dan dicuci dengan banyak air. Dokter memilih rejimen dosis dan dosis berdasarkan spesifikasi patologi. Dalam pengobatan rheumatoid arthritis, dosis awal methotrexate adalah 7,5 mg dua kali seminggu, setelah itu dapat ditingkatkan secara bertahap sampai hasil klinis muncul. Dosis maksimum adalah 20 mg. Durasi program terapi tergantung pada tingkat keparahan penyakit dan diatur secara individual. Pengobatan dihentikan secara bertahap, karena pembatalan tiba-tiba memprovokasi eksaserbasi patologi.

Asam Folat dengan Metotreksat

Menurut data yang diperoleh selama penelitian, ada hubungan antara munculnya efek samping saat mengambil obat dan kekurangan asam folat dalam tubuh. Selama pengobatan patologi dengan Methotrexate, penyimpanan seluler folat menurun dengan cepat, sementara pasien meningkatkan konsentrasi homocysteine ​​(asam amino yang terbentuk selama metabolisme metionin). Untuk memecah zat ini, folat diperlukan. Dengan kekurangannya, tingkat homocysteine ​​dalam darah maksimum, yang menyebabkan risiko kerusakan pembuluh darah aterosklerotik dan sangat mempercepat trombosis..

Dengan rheumatoid arthritis, metotreksat dan asam folat harus diambil bersamaan, jika tidak, pasien akan cepat mengakumulasi homocysteine. Perawatan obat meningkatkan proses negatif terutama pada tahap ketika dosis obat ditingkatkan untuk mencapai efek terapi. Mengobati rheumatoid arthritis dengan metotreksat dan asam folat membantu mengurangi kadar homocysteine ​​yang berbahaya dan mengurangi risiko efek yang tidak diinginkan.

Asam folat diresepkan segera setelah dimulainya pengobatan dengan Methotrexate atau selama 6 bulan pertama terapi, sedangkan frekuensi manifestasi gangguan sistem kardiovaskular dan saluran pencernaan berkurang hingga 70%. Asam folat meminimalkan risiko alopecia dan penyakit pada selaput lendir. Dosis dipilih secara eksklusif oleh dokter secara individual untuk setiap pasien. Asam folat diminum setiap hari, kecuali pada hari-hari ketika metotreksat dikonsumsi.

Kontraindikasi

Obat ini tidak disetujui untuk digunakan oleh semua pasien dengan rheumatoid arthritis. Seorang rheumatologist mungkin menolak untuk meresepkan Methotrexate untuk faktor-faktor tersebut pada pasien:

  • kehamilan;
  • penyalahgunaan alkohol (alkohol meningkatkan toksisitas obat, membuatnya mengancam kehidupan);
  • patologi infeksi parah;
  • kerusakan pada hati, paru-paru, ginjal;
  • terapi radiasi, kemoterapi, kanker.

Overdosis

Melebihi dosis yang diizinkan dari obat Methotrexate tidak menunjukkan gejala spesifik. Fakta overdosis ditentukan oleh tingkat konsentrasi zat aktif dalam plasma darah. Dalam hal ini, segera gunakan penawarnya, yaitu kalsium folinate. Dosis yang diberikan harus sama dengan atau lebih besar dari dosis metotreksat.

Dokter Anda mungkin akan meresepkan injeksi folat tambahan sesuai kebutuhan. Sebelum pemberian masing-masing bagian berikutnya dari obat dan setelah 6 jam selama proses eliminasi overdosis, pH urin ditentukan dengan menggunakan penawar racun. Langkah-langkah ini meminimalkan risiko nefropati. Selain itu, serangkaian tindakan untuk menghilangkan konsekuensi dari overdosis digunakan, termasuk alkalisasi urin dan hidrasi tubuh..

Efek samping

Selama terapi, efek negatif, karakteristik anemia megablastik, kadang-kadang muncul, fungsi hematopoiesis memburuk. Dengan peningkatan dosis, pasien memiliki efek samping berikut:

Jika obat tidak dibatalkan dengan munculnya gejala-gejala seperti itu, penyakit gastrointestinal yang serius berkembang. Pada beberapa pasien, asidosis ginjal tubular (penurunan asam diekskresikan dalam urin) dan kebutaan kortikal, yang merupakan gangguan penglihatan, diamati. Pengobatan jangka panjang dengan metotreksat meningkatkan risiko sirosis hati dan osteoporosis. Terhadap latar belakang mengonsumsi obat, ada:

  • stomatitis;
  • infeksi kulit;
  • furunculosis;
  • konjungtivitis;
  • fotosensitifitas;
  • demam;
  • furunculosis;
  • lakrimasi
  • hiperpigmentasi kulit.

Interaksi obat

Menurut instruksi, pemberian obat secara simultan dengan antibiotik penisilin membantu mengurangi pembersihan ginjal. Saat memakai metotreksat dengan obat yang mengandung asiklovir, ada risiko kelainan neurologis. Beberapa obat membantu memperpanjang durasi Methotrexate dan meningkatkan risiko efek toksik obat. Ini termasuk:

  • obat antiinflamasi nonsteroid;
  • tetrasiklin;
  • kortikosteroid;
  • barbiturat.

Kompatibilitas Metotreksat dan Alkohol

Penggunaan simultan minuman beralkohol dengan metotreksat dari peradangan sendi kronis mengancam dengan reaksi seperti disulfiram. Molekul obat, kontak dengan etanol, menyebabkan keracunan, yang dinyatakan dengan sakit kepala parah, mual, muntah, kemerahan pada kulit wajah, leher dan dada, takikardia, demam, kram pada ekstremitas. Untuk menghilangkan komplikasi yang disebabkan oleh minum alkohol selama terapi anti-inflamasi, sesuai dengan instruksi, Anda harus:

  • berhenti minum alkohol;
  • minum air sebanyak mungkin dalam waktu 4 jam;
  • jika obat itu diambil dalam kursus, alkohol dikontraindikasikan untuk digunakan dalam 3-30 hari ke depan (tergantung pada instruksi dokter);
  • efek negatif dari kombinasi obat dengan alkohol diperkirakan terlepas dari bentuk metotreksat yang digunakan, apakah itu pil atau salep.

Analog

Efek positif dalam pengobatan rheumatoid arthritis, arthrosis dan penyakit radang sendi lainnya disediakan oleh Metoject - analog utama Methotrexate, yang oleh beberapa dokter bahkan dianggap lebih efektif. Namun demikian, yang terakhir dibedakan oleh kemurnian komposisi, karena yang memberikan efek samping jauh lebih jarang dan lebih sering menunjukkan perbaikan terus-menerus dalam kondisi pasien. Analog lain dari obat ini adalah:

Obat dari Austria tersedia dalam bentuk tablet dan suntikan, sedangkan dosis dan jumlah obat dalam paket mempengaruhi harga. Anda dapat membeli methotrexate di toko online menggunakan pencarian di direktori virtual. Dalam hal ini, pembeli dapat memesan pengiriman obat ke rumah Anda atau ke kantor pos terdekat. Di bawah ini adalah tabel dengan contoh harga untuk Methotrexate dalam dosis yang berbeda di apotek di Moskow.

Penawar metotreksat

Rheumatology - spesialisasi kedokteran internal, terlibat dalam diagnosis dan pengobatan penyakit rematik.

  • Tanggal: 24 Apr 2016
  • Diposting oleh Miroslava Kulik
  • Kategori: Penting untuk Diketahui
  • Komentar: 9

Methotrexate (MTX) saat ini tetap menjadi salah satu obat yang paling umum digunakan dalam reumatologi. Namun, harus diingat bahwa ia memiliki banyak efek samping tidak menyenangkan yang sering membatasi penggunaannya secara luas..

Para ilmuwan mengevaluasi 150 pasien rheumatoid arthritis yang menggunakan metotreksat dan mempelajari toleransinya menggunakan kuesioner MISS yang dirancang khusus, yang mencakup lima elemen: sakit perut, mual, muntah, kelelahan, dan gejala perilaku.

Studi ini mengungkapkan bahwa sepertiga pasien dengan RA memiliki intoleransi terhadap metotreksat menurut kuesioner MISS. Gejala yang paling sering muncul adalah perilaku (44%), dan yang paling sedikit - muntah (11%).

Tidak mengherankan, tingkat intoleransi tertinggi dikaitkan dengan dosis tinggi metotreksat (hingga dan lebih dari 20 mg). Juga dicatat bahwa tingkat intoleransi tidak tergantung pada penggunaan obat pemodifikasi penyakit dasar lainnya.

Studi ini tidak membahas peran dan efek asam folat atau cara terbaik mengelola toksisitas metotreksat, terutama mual..

Prinsip-prinsip untuk mengatasi toksisitas metotreksat dirangkum di bawah ini:

  • Dosis yang lebih tinggi = toksisitas yang lebih jelas.
  • Rute parenteral pemberian obat mengarah ke konsentrasi yang lebih tinggi dan, oleh karena itu, toksisitas lebih jelas (tidak kurang, seperti yang diperkirakan).
  • Penggunaan asam folat adalah cara yang efektif untuk mengurangi frekuensi efek samping gastrointestinal, mengurangi peningkatan enzim hati, sehingga menyebabkan penurunan intoleransi terhadap metotreksat..
  • Ulkus mukosa, mual, dan muntah biasanya hilang ketika dosis rendah metotreksat digunakan, asam folat digunakan / ditingkatkan, dan asupan vitamin A 8000 IU per hari dikonsumsi.
  • Jika pasien mengalami peningkatan kadar enzim hati, cari kemungkinan penyebab lain untuk peningkatannya, kurangi dosis metotreksat dan ambil asam folat.

Metotreksat

Aksi pertanian

Antitumor, agen sitostatik dari kelompok antimetabolit menghambat reduktase dihydrofolate, yang terlibat dalam pemulihan asam dihydrofolate menjadi asam tetrahydrofolate (pembawa fragmen karbon yang diperlukan untuk sintesis nukleotida purin dan turunannya). Ini menghambat sintesis, perbaikan DNA dan mitosis sel. Sangat peka terhadap aksi jaringan yang berkembang biak dengan cepat: sel-sel tumor ganas, sumsum tulang, sel-sel embrionik, sel-sel epitel mukosa usus, kandung kemih, dan rongga mulut. Seiring dengan antitumor, ia memiliki efek imunosupresif..

Farmakokinetik

Penyerapan oral tergantung pada dosis: ketika diminum 30 mg / sq. m diserap dengan baik, bioavailabilitas rata-rata adalah 60%. Penyerapan berkurang ketika diambil dalam dosis melebihi 80 mg / m2 (diyakini karena kejenuhan). Pada anak-anak dengan leukemia, penyerapan berkisar dari 23 hingga 95%. TCmax - 40 menit - 4 jam dengan oral dan 30-60 menit - dengan administrasi i / m. Makanan memperlambat penyerapan dan mengurangi Cmax. Komunikasi dengan protein plasma - sekitar 50%, terutama dengan albumin. Volume distribusi - 0,18 l / kg. Ketika diambil dalam dosis terapi, terlepas dari rute pemberiannya, secara praktis tidak menembus BBB (setelah pemberian intratekal di CSF, konsentrasi tinggi dicapai). Menembus ke dalam ASI. Setelah pemberian oral, sebagian dimetabolisme oleh flora usus, bagian utama di hati (terlepas dari rute pemberian) dengan pembentukan bentuk polyglutamine aktif secara farmakologis, yang juga menghambat dihydrofolate reductase dan sintesis timidin. T1 / 2 pada pasien yang menerima kurang dari 30 mg / sq. m obat dalam fase awal adalah 2-4 jam, dan pada fase akhir (yang panjang) - 3-10 jam bila menggunakan kecil dan 8-15 jam - saat menggunakan dosis besar obat. Pada gagal ginjal kronis, kedua fase eliminasi obat dapat diperpanjang secara signifikan. Ini diekskresikan terutama oleh ginjal dalam bentuk yang tidak berubah oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubular (dengan pemberian iv 80-90% diekskresikan dalam 24 jam), hingga 10% diekskresikan dalam empedu (dengan reabsorpsi berikutnya dalam usus). Penarikan obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, dinyatakan sebagai asites atau transudat secara signifikan melambat. Dengan pemberian berulang itu terakumulasi dalam jaringan dalam bentuk poliglutamat..

Indikasi

Kanker payudara,
kanker epidermoid kepala dan leher,
kanker paru-paru (sel kecil dan non-kecil),
tumor trofoblas (uterus chorionepithelioma, selip kistik, termasuk destruktif),
kanker serviks,
kanker ovarium,
kanker kandung kemih,
Kanker kolorektal,
karsinoma esofagus,
kanker perut,
kanker pankreas,
kanker testis,
leukemia limfoblastik akut,
infiltrasi leukemia pada meninges (pencegahan dan pengobatan),
leukemia myeloid akut,
limfoma non-Hodgkin (terutama limfosarkoma, terutama pada anak-anak, dan limfoma Burkitt),
limfogranulomatosis,
mikosis jamur,
osteosarkoma non-metastatik,
sarkoma jaringan lunak,
kanker otak.
Psoriasis parah,
radang sendi psoriatik,
artritis reumatoid,
dermatomiositis,
Mata uang keras,
spondilitis ankilosa.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas, defisiensi imun, kehamilan, laktasi. Dalam pengobatan psoriasis dan penyakit rematik (opsional): penghambatan parah hematopoiesis sumsum tulang, gagal hati / ginjal berat.
Dengan hati-hati. Asites, dehidrasi, penyakit obstruktif pada saluran pencernaan, efusi pleura atau peritoneum, gagal ginjal kronis, penyakit parasit dan infeksi yang disebabkan oleh virus, jamur, atau bakteri - risiko terserang penyakit umum yang parah (saat ini atau baru-baru ini ditransfer, termasuk kontak dengan pasien baru-baru ini) - herpes simplex, herpes zoster herpes (fase viremic), cacar air, campak; amoebiasis, strongyloidosis (ditetapkan atau dicurigai); gout (termasuk riwayat) atau nefrourolithiasis urat (termasuk riwayat), infeksi dan radang mukosa mulut, muntah, diare (kehilangan cairan akibat muntah parah dan diare dapat menyebabkan peningkatan toksisitas metotreksat), ulkus peptikum lambung dan duodenum, kolitis ulserativa, terapi kemo - atau radiasi sebelumnya, asthenia. Dalam pengobatan neoplasma ganas (opsional): aciduria (pH urin kurang dari 7), penghambatan hematopoiesis sumsum tulang.

Dosis

Di dalam, secara intramuskular, intravena, intravena, atau intratekal (sediaan dengan bahan pengawet yang mengandung benzyl alkohol tidak boleh digunakan untuk pemberian intratekal dan terapi dosis tinggi).
Tablet diminum sebelum makan, tanpa dikunyah. Dosis dan waktu perawatan ditetapkan secara individual tergantung pada rejimen kemoterapi, indikasi, rejimen pengobatan, "respons" dan toleransi pasien, dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh atau berat badan..
Dosis di atas 100 mg / sq. m hanya diberikan secara intravena (larutan atau konsentrat terlebih dahulu diencerkan dengan larutan dekstrosa 5% (10 mg - 0,5-1 l larutan dekstrosa) dan di bawah penutup kalsium folinate. Untuk tumor trofoblas: oral atau IM, 15-30 mg per hari dalam 5 hari, ketika mengulangi kursus 3-5 kali dengan interval antara kursus 1-2 minggu, biasanya setelah menormalkan konsentrasi CG dalam urin, yang biasanya setelah 3 atau 4 kursus harus kembali normal atau kurang dari 50 IU / hari, setelah itu selama periode 4 hingga 6 minggu, hilangnya indikator yang mengindikasikan lesi berikut. Setelah normalisasi isi CG, direkomendasikan 1-2 terapi metotreksat tambahan..
Pada leukemia limfoblastik akut (sebagai bagian dari terapi kompleks) - 3,3 mg / sq. m dalam kombinasi dengan prednison dengan dosis 60 mg / sq. m atau obat lain, sampai remisi tercapai, kemudian mereka beralih ke terapi pemeliharaan - di dalam atau dalam / m, total dosis mingguan yang disarankan adalah 30 mg / sq. m, dibagi menjadi 2 injeksi, atau iv, 2,5 mg / kg setiap 14 hari. Dengan limfoma I-III Seni Burkitt. - di dalam, 10-25 mg / hari (III sdm. dalam kombinasi dengan obat lain). Kursus pengobatan adalah 4-8 hari. Perawatan biasanya mencakup beberapa kursus dengan istirahat 7-10 hari. Limfosarkoma (III sdm.): Di dalam - 0,625-2,5 mg / kg per hari. Dengan mikosis jamur: i / m, 50 mg (basis) 1 kali per minggu atau 25 mg (basis) 2 kali seminggu, atau melalui mulut, 2,5-10 mg / hari selama beberapa minggu atau bulan. Pengurangan dosis atau penarikan obat ditentukan oleh respons pasien dan parameter hematologis. Dengan osteosarkoma: iv lambat, lebih dari 4 jam, 12 g / sq. m diikuti oleh pengangkatan kalsium folin sebagai penangkal (melalui mulut, pada dosis awal 15 mg 24 jam setelah dimulainya infus, kemudian setiap 6 jam, total 10 dosis; dalam kasus gejala gastrointestinal, keracunan berlangsung pada / m atau / dalam pengenalan kalsium folinat dalam dosis yang sama. Metotreksat diberikan pada 4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44 dan 45 minggu setelah operasi selama kemoterapi kombinasi sesuai dengan skema, termasuk doxorubicin, cisplatin, bleomycin, cyclophosphamide dan dactinomycin itu sendiri. Jika perlu, dosis metotreksat dapat ditingkatkan menjadi 15 mg / sq. m (dasar) untuk mencapai Cmax metotreksat dalam serum 0,001 mol / l.
Dengan infiltrasi leukemia pada meninges - intratekal, dengan interval 2-5 hari - 12 mg / sq. m.
Ketika memilih rejimen dosis untuk semua indikasi lain, perlu dipandu oleh literatur khusus.
Anak-anak: sebagai obat antitumor: dalam dan / m - 20-40 mg / sq. seminggu sekali. Dengan infiltrasi leukemia pada meninges - intratekal: pada usia 1 tahun - 6 mg / sq. m, lebih dari 1 tahun - 8 mg / sq. m, lebih dari 2 tahun - 10 mg / sq. m, lebih dari 3 tahun - 12 mg / sq. m setiap 2-5 hari sampai indeks CSF tercapai, setelah itu injeksi tambahan 1 dosis lebih direkomendasikan, dan kemudian mereka beralih ke dosis profilaksis, sama seperti yang terapeutik, dan secara ketat individu pada interval tertentu.
Pada rheumatoid arthritis: dosis awal biasanya 7,5 mg seminggu sekali atau 2,5 mg setiap 12 jam (hanya 3 kali seminggu). Untuk mencapai efek optimal, dosis mingguan dapat ditingkatkan (tidak lebih dari 20 mg), maka dosis harus dikurangi ke tingkat efektif terendah. Durasi terapi yang optimal tidak diketahui..
Pada psoriasis, dosis awal secara oral, yaitu atau iv, 7,5-25 mg / minggu, sekali, atau 2,5 mg pada interval 12 jam 3 kali seminggu sampai efek yang memadai tercapai, tetapi tidak lebih dari 30 mg / minggu. Dosis biasanya meningkat secara bertahap, ketika efek optimal tercapai, dosis mulai menurun ke efektif terendah. Dosis untuk anak-anak dalam pengobatan psoriasis dan rheumatoid arthritis tidak ditetapkan.

Efek samping

Organ hematopoietik: leukopenia dan trombositopenia, pansitopenia, anemia (termasuk aplastik), neutropenia, agranulositosis, eosinofilia, limfadenopati, penyakit limfoproliferatif, hipogamaglobulinemia.
Dari sistem pencernaan: anoreksia, mual, muntah, stomatitis, radang gusi, radang tenggorokan, enteritis, lesi erosif dan ulseratif dan perdarahan dari saluran pencernaan (termasuk melena, hematomesis), hepatotoksisitas (hepatitis akut, fibrosis dan sirosis hati, gagal hati, gagal hati), hipoalbuminemia, peningkatan aktivitas transaminase "hati"), pankreatitis.
Dari sistem saraf: sakit kepala, kantuk, disartria, aphasia, hemiparesis, paresis, kejang-kejang; bila digunakan dalam dosis tinggi - pelanggaran sementara fungsi kognitif, emosi stabil; sensitivitas tengkorak yang tidak biasa, ensefalopati (termasuk leukoensefalopati).
Dari sistem genitourinari dan kemih: sistitis, nefropati, gangguan fungsi ginjal (azotemia, hematuria, hiperurisemia), gangguan ovogenesis dan spermatogenesis, dismenore, oligospermia, infertilitas, keguguran, malformasi janin.
Dari kulit: ruam eritematosa, gatal-gatal pada kulit, urtikaria, fotosensitifitas, gangguan pigmentasi kulit, alopecia, ecchymosis, telangiectasia, jerawat, furunculosis, eritema multiforme (termasuk sindrom Stevens-Johnson), nekrolisis epidermal toksik, dan ulserasi dermatitis eksfoliatif kulit.
Pada bagian organ penglihatan: konjungtivitis, gangguan penglihatan (termasuk kebutaan sementara).
Dari sistem pernapasan: jarang - fibrosis paru, gagal pernapasan, alveolitis, pneumonitis interstitial (termasuk yang fatal), COPD.
Dari CCC: perikarditis, efusi perikardial, penurunan tekanan darah, tromboemboli (termasuk trombosis arteri, trombosis vaskular serebral, trombosis vena dalam, trombosis vena retina, tromboflebitis, emboli paru).
Dari sistem genitourinari: nefropati parah atau gagal ginjal, azotemia, sistitis, hematuria, proteinuria, gangguan sperma dan ovogenesis, oligospermia sementara, penurunan libido, impotensi, dismenore, keputihan, ginekomastia, infertilitas, keguguran, kematian janin.
Dari sistem muskuloskeletal: arthralgia, mialgia, osteoporosis, osteonekrosis, patah tulang.
Infeksi: infeksi oportunistik yang mengancam jiwa (termasuk pneumocystis pneumonia), CMV (termasuk CMV pneumonia), sepsis (termasuk yang fatal), nocardiosis, histoplasmosis, cryptococcosis, infeksi yang disebabkan oleh Herpes zoster dan Herpes simpleks (termasuk disebarluaskan). Lain-lain: vaskulitis, diabetes mellitus, limfoma (termasuk reversibel), sindrom lisis tumor, nekrosis jaringan lunak, reaksi anafilaktoid, kematian mendadak.
Dalam pengobatan rheumatoid arthritis: lebih dari 10% - peningkatan aktivitas "hati" transaminase, mual, muntah; 3-10% - stomatitis, trombositopenia (kurang dari 100 ribu / μl); 1-3% - ruam kulit, gatal, dermatitis, diare, alopesia, leukopenia (kurang dari 3000 / μl), pansitopenia, pusing, pneumonitis interstitial; lain-lain - penurunan hematokrit, sakit kepala, infeksi (termasuk saluran pernapasan atas), anoreksia, artralgia, nyeri dada, batuk, disuria, ketidaknyamanan mata, mimisan, demam, keringat berlebih, tinitus, vagina menyoroti.
Dalam pengobatan psoriasis: alopecia, fotosensitifitas, sensasi terbakar pada kulit, jarang - plak erosif menyakitkan pada kulit. Dalam pengobatan rheumatoid arthritis remaja: peningkatan aktivitas "hati" transaminase (14%), disfungsi saluran pencernaan (11%), termasuk mual, muntah, diare, stomatitis (2%), leukopenia (2%), sakit kepala (1,2%), alopecia (0,5%), pusing (0,2%), ruam kulit (0,2%). Overdosis. Gejala: tidak ada, didiagnosis dengan konsentrasi metotreksat plasma.
Pengobatan: pengenalan penangkal khusus - kalsium folat sesegera mungkin, lebih disukai dalam satu jam pertama, dengan dosis yang sama atau lebih besar dari dosis metotreksat; dosis selanjutnya diberikan sesuai kebutuhan, tergantung pada konsentrasi metotreksat dalam serum. Untuk mencegah pengendapan metotreksat dan / atau metabolitnya dalam tubulus ginjal, tubuh dihidrasi dan dialkalinisasi, yang mempercepat ekskresi metotreksat.

Interaksi

Meningkatkan aktivitas antikoagulan kumarin atau turunan indandion dan / atau meningkatkan risiko perdarahan dengan mengurangi sintesis faktor prokoagulan di hati dan gangguan pembentukan trombosit.
Meningkatkan konsentrasi asam urat dalam darah, oleh karena itu, dalam pengobatan pasien dengan hiperurisemia dan asam urat, perlu penyesuaian dosis obat anti-asam urat (allopurinol, colchicine, sulfinpyrazone) mungkin diperlukan; penggunaan obat anti-gout urikosurik dapat meningkatkan risiko nefropati terkait dengan peningkatan pembentukan asam urat selama pengobatan dengan metotreksat (lebih disukai menggunakan allopurinol).
Pemberian simultan salisilat, fenilbutazon, fenitoin, sulfanilamid, turunan sulfonilurea, asam aminobenzoat, pirimetamin atau trimetoprim, sejumlah antibiotik (penisilin, tetrasiklin, kloramfenikol), antikoagulan tidak langsung dan ketergantungan hipolipidemik dari ketergantungan atau penurunan sekresi tubular, yang dalam beberapa kasus dapat menyebabkan perkembangan efek toksik yang parah, kadang-kadang bahkan berakibat fatal.
NSAID dengan dosis tinggi metotreksat meningkatkan konsentrasi dan memperlambat eliminasi yang terakhir, yang dapat menyebabkan kematian akibat keracunan hematologis dan gastrointestinal yang parah. Dianjurkan untuk berhenti minum fenilbutazon 7-12 hari, piroksikam 10 hari, diflunisal dan indometasin 24-48 jam, ketoprofen dan NSAID dengan T1 / 2 12-24 jam pendek sebelum infus metotreksat dalam dosis sedang dan tinggi dan selama setidaknya 12 jam (tergantung konsentrasi metotreksat dalam darah) setelah selesai. Perhatian harus dilakukan ketika menggabungkan NSAID dengan metotreksat dosis rendah (kemungkinan penurunan ekskresi metotreksat oleh tubulus ginjal).
Obat-obatan yang menghalangi sekresi tubular (mis. Probenecid) meningkatkan toksisitas metotreksat dengan mengurangi ekskresinya oleh ginjal..
Antibiotik yang kurang diserap dalam saluran pencernaan (tetrasiklin, kloramfenikol), mengurangi penyerapan metotreksat dan mengganggu metabolisme karena penekanan mikroflora usus normal. Retinoid, azatioprin, sulfasalazin, etanol, dan obat hepatotoksik lainnya meningkatkan risiko hepatotoksisitas.
Obat yang mengandung folat (termasuk multivitamin) mengurangi efek toksik metotreksat pada sumsum tulang.
L-asparaginase mengurangi keparahan efek antitumor metotreksat dengan menghambat replikasi sel. Anestesi menggunakan dinitrogen oksida dapat menyebabkan perkembangan myelosupresi parah dan stomatitis yang tidak terduga. Asiklovir untuk pemberian parenteral dengan metotreksat intratekal meningkatkan risiko pengembangan kelainan neurologis.
Penggunaan sitarabin 48 jam sebelum atau dalam waktu 10 menit setelah dimulainya terapi metotreksat dapat menyebabkan perkembangan efek sitotoksik sinergis (disarankan untuk menyesuaikan rejimen dosis berdasarkan kontrol parameter hematologis). Obat hematotoksik meningkatkan risiko hematotoksisitas metotreksat.
Mengurangi clearance theophilin.
Neomisin untuk pemberian oral dapat mengurangi penyerapan metotreksat untuk pemberian oral.
Beberapa pasien dengan psoriasis atau mikosis fungoid yang diobati dengan metotreksat dalam kombinasi dengan terapi PUVA (metoksalen dan UV O) didiagnosis dengan kanker kulit..
Kombinasi dengan terapi radiasi dapat meningkatkan risiko depresi sumsum tulang.
Metotreksat dapat mengurangi respons imun terhadap vaksinasi, sehingga interval antara pengenalan vaksin virus hidup dan tidak aktif bervariasi dari 3 hingga 12 bulan.

instruksi khusus

Metotreksat adalah obat sitotoksik, jadi harus berhati-hati saat menanganinya. Tindakan kontrasepsi harus diamati dengan hati-hati ketika salah satu pasangan telah menggunakan metotreksat (pria - 3 bulan setelah perawatan, wanita - setidaknya satu siklus ovulasi).
Untuk deteksi tepat waktu gejala keracunan, perlu untuk memantau keadaan darah tepi (jumlah leukosit dan trombosit: pertama setiap hari, kemudian setiap 3-5 hari selama bulan pertama, kemudian sekali setiap 7-10 hari, selama remisi - sekali setiap 1-2 minggu), aktivitas transaminase "hati", fungsi ginjal (urea nitrogen, KK dan / atau kreatinin serum), konsentrasi asam urat dalam serum darah, secara berkala melakukan rontgen organ dada. Pemantauan keadaan hematopoiesis sumsum tulang dianjurkan sebelum pengobatan, 1 kali selama periode pengobatan dan pada akhir kursus. Dalam pengobatan dengan dosis tinggi, perlu untuk menentukan tambahan konsentrasi metotreksat dalam plasma dan pH urin (sebelum setiap pemberian dan setiap 6 jam sepanjang seluruh periode aplikasi kalsium folinate sebagai penangkal, hingga konsentrasi metotreksat dalam plasma turun di bawah 0,05 μmol / L, untuk memastikan pH lebih tinggi 7 untuk meminimalkan risiko nefropati akibat pembentukan endapan obat atau metabolitnya dalam urin).
Setelah menjalani pengobatan dengan metotreksat dosis tinggi, kalsium folin direkomendasikan untuk mengurangi toksisitasnya..
Hal ini diperlukan untuk melakukan studi tentang rongga mulut pasien untuk ulserasi sebelum digunakan.
Dengan berkembangnya diare dan stomatitis ulseratif, terapi metotreksat harus dihentikan karena risiko tinggi terkena enteritis hemoragik dan perforasi dinding usus, yang dapat menyebabkan kematian pasien..
Metotreksat berpotensi menyebabkan berkembangnya gejala hepatotoksisitas akut atau kronis (termasuk fibrosis hati dan sirosis). Hepatotoksisitas kronis biasanya berkembang setelah penggunaan metotreksat dalam waktu lama (biasanya selama 2 tahun atau lebih) atau ketika dosis kumulatif total minimal 1,5 g tercapai dan dapat menyebabkan hasil yang tidak menguntungkan. Efek hepatotoksik juga dapat disebabkan oleh anamnesis bersamaan yang terbebani (alkoholisme, obesitas, diabetes mellitus) dan usia lanjut.
Untuk mengobjektifikasi fungsi hati, bersama dengan parameter biokimia, biopsi hati direkomendasikan sebelum atau setelah 2-4 bulan setelah dimulainya pengobatan; dengan dosis kumulatif total 1,5 g dan setelah setiap tambahan 1-1,5 g. Dengan fibrosis hati sedang atau tingkat sirosis apa pun, terapi metotreksat dibatalkan; dengan fibrosis ringan, biopsi kedua biasanya direkomendasikan setelah 6 bulan. Selama terapi awal, sedikit perubahan histologis di hati (peradangan portal kecil dan perubahan lemak) adalah mungkin, yang bukan alasan untuk menolak atau menghentikan pengobatan, tetapi menunjukkan perlunya kehati-hatian saat menggunakan obat..
Jangan biarkan kulit yang tidak terlindungi terpapar sinar matahari terlalu banyak atau menyalahgunakan lampu UV O (dimungkinkan reaksi fotosensitifitas).
Perlu untuk menolak imunisasi (jika tidak disetujui oleh dokter) dalam selang waktu 3 hingga 12 bulan setelah minum obat; anggota keluarga lain dari pasien yang tinggal bersamanya harus menolak diimunisasi dengan vaksin polio oral (hindari kontak dengan orang-orang yang menerima vaksin polio, atau memakai masker pelindung yang menutupi hidung dan mulutnya).

METOTREXATE

Kelompok klinis dan farmakologis

Zat aktif

Bentuk rilis, komposisi dan kemasan

Tablet yang dilapisi1 tab.
metotreksat2,5 mg

50 pcs. - kaleng polimer (1) - bungkus kardus.

efek farmakologis

Antitumor, agen sitostatik dari kelompok antimetabolit menghambat reduktase dihydrofolate, yang terlibat dalam pemulihan asam dihydrofolate menjadi asam tetrahydrofolate (pembawa fragmen karbon yang diperlukan untuk sintesis nukleotida purin dan turunannya).

Ini menghambat sintesis, perbaikan DNA dan mitosis sel. Sangat peka terhadap aksi jaringan yang berkembang biak dengan cepat: sel-sel tumor ganas, sumsum tulang, sel-sel embrionik, sel-sel epitel mukosa usus, kandung kemih, dan rongga mulut. Seiring dengan antitumor, ia memiliki efek imunosupresif..

Farmakokinetik

Penyerapan oral tergantung pada dosis: ketika diminum 30 mg / m2 diserap dengan baik, bioavailabilitas rata-rata adalah 60%. Penyerapan berkurang ketika dikonsumsi dalam dosis melebihi 80 mg / m 2.

Pada anak-anak dengan leukemia, penyerapan berkisar dari 23% hingga 95%. Waktu untuk mencapai Cmax adalah dari 40 menit hingga 4 jam, makanan memperlambat penyerapan dan mengurangi Cmm. Komunikasi dengan protein plasma - sekitar 50%, terutama dengan albumin.

Setelah distribusi dalam jaringan, konsentrasi tinggi metotreksat dalam bentuk poliglutamat ditemukan di hati, ginjal, dan terutama di limpa, di mana metotreksat dapat dipertahankan selama beberapa minggu atau bahkan bulan..

Ketika diminum dalam dosis terapi, itu praktis tidak menembus sawar darah-otak. Menembus ke dalam ASI.

Setelah pemberian oral, sebagian dimetabolisme oleh flora usus, bagian utama di hati (terlepas dari rute pemberian) dengan pembentukan bentuk polyglutamine aktif secara farmakologis, yang juga menghambat dihydrofolate reductase dan sintesis timidin. T 1/2 pada pasien yang menerima kurang dari 30 mg / m2 obat pada fase awal adalah 2-4 jam, dan pada fase akhir (yang lama) - 3-10 jam bila menggunakan kecil dan 8-15 jam saat menggunakan dosis besar obat. Pada gagal ginjal kronis, kedua fase penghentian obat dapat diperpanjang secara signifikan..

Ini diekskresikan terutama oleh ginjal dalam bentuk yang tidak berubah oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubular, hingga 10% diekskresikan dalam empedu (dengan reabsorpsi berikutnya dalam usus). Penarikan obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, dinyatakan sebagai asites atau transudat secara signifikan melambat. Dengan pemberian berulang itu terakumulasi dalam jaringan dalam bentuk poliglutamat..

Indikasi

  • leukemia limfoblastik akut dan limfoma non-Hodgkin;
  • tumor trofoblas;
  • mikosis jamur dalam stadium lanjut;
  • bentuk psoriasis yang parah;
  • rheumatoid arthritis (dengan ketidakefektifan metode terapi lain).

Kontraindikasi

Penggunaan metotreksat dikontraindikasikan selama kehamilan dan selama laktasi, dengan perubahan fungsi ginjal dan hati, dengan gangguan hematologis (seperti hipoplasia sumsum tulang, leukopenia, trombositopenia, anemia), dengan tahap akut penyakit infeksi, sindrom imunodefisiensi, dengan peningkatan sensitivitas terhadap metotreksat atau komponen lain dari tablet, anak di bawah 3 tahun.

Dengan hati-hati. Dengan asites, efusi ke dalam rongga pleura, ulkus lambung dan duodenum, kolitis ulseratif, dehidrasi, asam urat atau nefrolitiasis di anamnesis, terapi radiasi atau kemoterapi sebelumnya, penyakit infeksi karena virus, jamur atau bakteri..

Dosis

Tablet metotreksat digunakan secara oral. Dosis dan periode pengobatan ditetapkan secara individual tergantung pada rejimen kemoterapi..

  • 15-30 mg oral setiap hari selama 5 hari dengan interval satu minggu atau lebih (tergantung pada tanda-tanda toksisitas). Kursus pengobatan biasanya diulang 3 sampai 5 kali.
  • 50 mg sekali setiap 5 hari dengan interval minimal 1 bulan. Kursus pengobatan membutuhkan 300-400 mg.

Leukemia limfoblastik akut (sebagai bagian dari terapi kompleks):

  • 3,3 mg / m 2 dalam kombinasi dengan prednison sampai remisi tercapai, kemudian 15 mg / m 2 seminggu sekali atau 2,5 mg / kg setiap 14 hari.

Limfoma non-Hodgkin (sebagai bagian dari terapi kompleks):

  • 15-20 mg / m 2 untuk 1 dosis 2 kali seminggu;
  • 7,5 mg / m 2 setiap hari selama 5 hari.

Dosis awal biasanya 7,5 mg seminggu sekali, yang diambil secara bersamaan atau dibagi menjadi tiga dosis dengan interval 12 jam.Untuk mencapai efek optimal, dosis mingguan dapat ditingkatkan, sementara itu tidak boleh melebihi 20 mg. Ketika efek klinis optimal tercapai, pengurangan dosis harus dimulai sampai dosis efektif terendah tercapai. Durasi terapi optimal tidak diketahui. Pada arthritis kronis remaja untuk anak-anak, dosis 10-30 mg / m2 / minggu (0,3-1 mg / kg) efektif.

Terapi dengan metotreksat dilakukan dalam dosis 10 hingga 25 mg per minggu. Dosis biasanya meningkat secara bertahap, ketika efek klinis optimal tercapai, dosis dikurangi menjadi dosis efektif terendah..

  • 25 mg 2 kali seminggu. Pengurangan dosis atau penarikan obat ditentukan oleh respons pasien dan parameter hematologis.

Efek samping

Dari sistem hemopoietik: anemia (termasuk aplastik), trombositopenia, leukopenia, neutropenia, agranulositosis, eosinofilia, pansitopenia, penyakit limfoproliferatif, hipogamaglobulinemia, limfadenopati.

Dari sistem pencernaan: anoreksia, mual, muntah, stomatitis, radang gusi, radang tenggorokan, enteritis, lesi erosif dan ulseratif dan perdarahan dari saluran pencernaan (termasuk melena, hematomesis), hepatotoksisitas (hepatitis akut, fibrosis dan sirosis hati, gagal hati, hipoal, peningkatan aktivitas "hati" transaminase), pankreatitis.

Dari sistem saraf: sakit kepala, pusing, kantuk, disartria, aphasia, hemiparesis, paresis, kejang-kejang; bila digunakan dalam dosis tinggi - pelanggaran sementara fungsi kognitif, emosi stabil; sensitivitas tengkorak yang tidak biasa, ensefalopati (termasuk leukoensefalopati).

Pada bagian organ penglihatan: konjungtivitis, gangguan penglihatan (termasuk kebutaan sementara).

Dari sistem kardiovaskular: perikarditis, efusi perikardial, penurunan tekanan darah, tromboemboli (termasuk trombosis arteri, trombosis vaskular serebral, trombosis vena dalam, trombosis vena retina, tromboflebitis, emboli paru).

Dari sistem pernapasan: jarang - fibrosis paru, gagal pernapasan, alveolitis, pneumonitis interstitial (termasuk fatal), penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), gejala pneumonia interstitial serius yang berpotensi - batuk kering tidak produktif, batuk kering tidak produktif, sesak napas, demam.

Dari sistem genitourinari: nefropati parah atau gagal ginjal, azotemia, sistitis, hematuria, proteinuria, gangguan sperma dan ovogenesis, oligospermia transien, penurunan libido, impotensi, dismenore, keputihan, ginekomastia, infertilitas, keguguran, kematian janin, kematian janin, kematian janin, kematian janin.

Pada bagian kulit: ruam eritematosa, gatal pada kulit, urtikaria, fotosensitifitas, gangguan pigmentasi kulit, alopecia, ecchymosis, telangiectasia, jerawat, furunculosis, eritema multiforme (termasuk sindrom Stevens-Johnson), nekrolisis epidermal toksik, ulserasi, dan ulserasi dermatitis eksfoliatif. Dalam pengobatan psoriasis - sensasi terbakar pada kulit, plak erosif menyakitkan pada kulit.

Dari sistem muskuloskeletal: arthralgia, mialgia, osteoporosis, osteonekrosis, patah tulang.

Neoplasma: limfoma (termasuk reversibel).

Reaksi umum: reaksi alergi hingga syok anafilaksis, vaskulitis alergi, sindrom lisis tumor, nekrosis jaringan lunak, kematian mendadak, infeksi oportunistik (termasuk pneumocystis pneumonia), infeksi cytomegalovirus (CMV) (termasuk pneumonia CMV), sepsis (termasuk yang fatal), nocardiosis, histoplasmosis, cryptococcosis, infeksi yang disebabkan oleh Herpes zoster dan Herpes simplex (termasuk herpes yang menyebar), diabetes mellitus, keringat berlebih, keringat berlebih.

Overdosis

Tidak ada gejala spesifik dari overdosis metotreksat, didiagnosis dengan konsentrasi metotreksat dalam plasma.

Pengobatan: Pengenalan penangkal khusus - kalsium folinat, jika memungkinkan segera, lebih disukai dalam satu jam pertama, dengan dosis yang sama atau lebih besar dari dosis metotreksat; dosis selanjutnya diberikan sesuai kebutuhan, tergantung pada konsentrasi metotreksat dalam serum. Untuk mencegah pengendapan metotreksat dan / atau metabolitnya dalam tubulus ginjal, tubuh dihidrasi dan dialkalinisasi, yang mempercepat ekskresi metotreksat. Untuk meminimalkan risiko nefropati akibat pembentukan endapan obat atau metabolitnya dalam urin, perlu juga menentukan pH urin sebelum setiap injeksi dan setiap 6 jam selama periode aplikasi kalsium folinate sebagai penangkal, hingga konsentrasi metotreksat dalam plasma turun di bawah 0,05 μmol / l, untuk memastikan pH di atas 7.

Interaksi obat

Meningkatkan aktivitas antikoagulan turunan kumarin atau indandion dan / atau meningkatkan risiko perdarahan dengan mengurangi sintesis faktor prokoagulan di hati dan gangguan pembentukan trombosit.

Meningkatkan konsentrasi asam urat dalam darah, oleh karena itu, dalam pengobatan pasien dengan hiperurisemia dan asam urat, perlu penyesuaian dosis obat antigout (allopurinol, colchicine, sulfinpyrazone) mungkin diperlukan; penggunaan obat antigout uricosuric dapat meningkatkan risiko nefropati terkait dengan peningkatan pembentukan asam urat selama pengobatan dengan metotreksat (lebih disukai allopurinol). Pemberian simultan salisilat, fenilbutazon, fenitoin, sulfanilamid, sulfonilurea, asam aminobenzoat, pirimetamin atau trimetoprim, sejumlah antibiotik (penicillin, tetrasiklin, kloramfenikol), antikoagulan tidak langsung dan hasil hipolipidemik tergantung pada efek obat. / atau penurunan sekresi tubular, yang dalam beberapa kasus dapat menyebabkan pengembangan efek toksik yang parah, terkadang bahkan berakibat fatal.

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dengan latar belakang metotreksat dosis tinggi meningkatkan konsentrasi dan memperlambat eliminasi yang terakhir, yang dapat menyebabkan kematian akibat keracunan hematologis dan gastrointestinal yang parah. Dianjurkan untuk berhenti minum fenilbutazon selama 7-12 hari, piroksikam selama 10 hari, diflunisal dan indometasin selama 24-48 jam, ketoprofen dan NSAID dengan T 1/2 12-24 jam pendek sebelum infus metotreksat dalam dosis sedang dan tinggi dan untuk setidaknya 12 jam (tergantung konsentrasi metotreksat dalam darah) setelah selesai. Perhatian harus dilakukan ketika menggabungkan NSAID dengan metotreksat dosis rendah (dapat mengurangi ekskresi metotreksat oleh tubulus ginjal). Obat-obatan yang menghambat sekresi tubular (mis. Probenecid) meningkatkan toksisitas metotreksat dengan mengurangi ekskresinya oleh ginjal..

Antibiotik yang kurang diserap dalam saluran pencernaan (tetrasiklin, kloramfenikol) mengurangi penyerapan metotreksat dan mengganggu metabolisme karena penekanan mikroflora usus normal..

Retinoid, azatioprin, sulfasalazin, etanol, dan obat hepatotoksik lainnya meningkatkan risiko hepatotoksisitas.

L-asparaginase mengurangi efek antitumor metotreksat karena menghambat replikasi sel.

Anestesi menggunakan dinitrogen oksida dapat menyebabkan perkembangan myelosupresi parah yang tidak terduga dan stomatitis.

Penggunaan cytarabine 48 jam sebelum atau dalam 10 menit setelah dimulainya terapi metotreksat dapat menyebabkan pengembangan efek sitotoksik sinergis (disarankan untuk menyesuaikan rejimen dosis berdasarkan kontrol parameter hematologis).

Obat hematotoksik meningkatkan risiko hematotoksisitas metotreksat.

Methotrexate mengurangi pembersihan theophilin.

Neomisin untuk pemberian oral dapat menurunkan penyerapan metotreksat. Beberapa pasien dengan psoriasis atau mikosis fungoides yang diobati dengan metotreksat dalam kombinasi dengan terapi PUVA (methoxalen dan ultraviolet irradiation (UV)) telah didiagnosis dengan kanker kulit.

Kombinasi dengan terapi radiasi dapat meningkatkan risiko depresi sumsum tulang. Metotreksat dapat mengurangi respons imun terhadap vaksinasi dengan vaksin virus hidup dan tidak aktif.

Obat yang mengandung folat (termasuk multivitamin) dapat mengurangi efektivitas terapi metotreksat.

Meresepkan amiodaron untuk pasien yang menerima terapi metotreksat untuk psoriasis dapat menyebabkan manifestasi kulit.

instruksi khusus

Metotreksat adalah obat sitotoksik, jadi harus berhati-hati saat menanganinya. Obat harus diresepkan oleh dokter yang memiliki pengalaman dalam penggunaan metotreksat dan akrab dengan sifat dan fitur tindakannya. Karena kemungkinan perkembangan reaksi merugikan yang parah dan bahkan fatal, pasien harus sepenuhnya diberitahu oleh dokter tentang risiko yang mungkin terjadi dan langkah-langkah keamanan yang direkomendasikan. Pasien yang menjalani terapi metotreksat harus dimonitor dengan baik sehingga tanda-tanda efek toksik potensial dan reaksi merugikan terdeteksi dan dievaluasi tepat waktu..

Sebelum memulai atau melanjutkan terapi metotreksat, tes darah umum lengkap harus dilakukan untuk menentukan jumlah trombosit, tes darah biokimia untuk menentukan nilai-nilai enzim hati, bilirubin, albumin serum, pemeriksaan sinar-X pada dada, tes fungsi ginjal, dan jika perlu, tes untuk tuberkulosis dan hepatitis.

Untuk deteksi tepat waktu gejala keracunan, perlu untuk memantau keadaan darah tepi (jumlah leukosit dan trombosit: pertama setiap hari, kemudian setiap 3-5 hari selama bulan pertama, kemudian sekali setiap 7-10 hari, selama remisi - sekali setiap 1-2 minggu), aktivitas transaminase "hati", fungsi ginjal (urea nitrogen, bersihan kreatinin dan / atau kreatinin serum), konsentrasi asam urat serum, rontgen dada berkala, pemeriksaan mukosa mulut dan faring untuk ulserasi sebelum masing-masing aplikasi. Dianjurkan untuk memantau keadaan hematopoiesis sumsum tulang sebelum pengobatan, 1 kali selama periode pengobatan dan pada akhir kursus.

Metotreksat berpotensi menyebabkan perkembangan gejala hepatotoksisitas akut atau kronis (termasuk fibrosis dan sirosis hati). Hepatotoksisitas kronis biasanya berkembang setelah penggunaan metotreksat dalam waktu lama (biasanya selama 2 tahun atau lebih) atau ketika dosis kumulatif total minimal 1,5 g tercapai dan dapat menyebabkan hasil yang tidak menguntungkan. Efek hepatotoksik juga dapat disebabkan oleh anamnesis bersamaan yang terbebani (alkoholisme, obesitas, diabetes mellitus) dan usia lanjut. Karena efek toksik dari obat pada hati selama pengobatan, seseorang harus menahan diri dari meresepkan obat hepatotoksik lain kepada pasien, kecuali ada kebutuhan yang jelas. Pasien yang menggunakan obat hepatotoksik lainnya (mis. Leflunomide) harus dimonitor secara ketat..

Untuk mengobjektifikasi fungsi hati, bersama dengan parameter biokimia, biopsi hati direkomendasikan sebelum atau 2-4 bulan setelah dimulainya pengobatan; dengan dosis kumulatif total 1,5 g dan setelah setiap tambahan 1-1,5 g. Dengan fibrosis hati sedang atau tingkat sirosis apa pun, terapi metotreksat dibatalkan; dengan fibrosis ringan, biopsi kedua biasanya direkomendasikan setelah 6 bulan. Selama terapi awal, sedikit perubahan histologis di hati (peradangan portal kecil dan perubahan lemak) adalah mungkin, yang bukan alasan untuk menolak atau menghentikan pengobatan, tetapi menunjukkan perlunya kehati-hatian saat menggunakan obat.

Dengan berkembangnya diare dan stomatitis ulseratif, terapi metotreksat harus dihentikan karena risiko tinggi terkena enteritis hemoragik dan perforasi dinding usus, yang dapat menyebabkan kematian pasien..

Jangan sampai kulit yang tidak terlindung terkena paparan sinar matahari terlalu lama atau menyalahgunakan lampu UV (reaksi fotosensitifitas mungkin). Karena efeknya pada sistem kekebalan tubuh, metotreksat dapat mengganggu respons terhadap vaksinasi dan memengaruhi hasil tes imunologis. Diperlukan penolakan imunisasi (jika tidak disetujui oleh dokter) dalam rentang 3 hingga 12 bulan setelah minum obat; anggota keluarga lain dari pasien yang tinggal bersamanya harus menolak untuk diimunisasi dengan vaksin polio oral (hindari kontak dengan orang-orang yang menerima vaksin polio atau memakai masker pelindung yang menutupi hidung dan mulut mereka). Pasien usia subur dari kedua jenis kelamin dan pasangannya harus menggunakan tindakan kontrasepsi yang dapat diandalkan selama pengobatan dengan metotreksat dan setelah perawatan selama setidaknya 3 bulan - pria dan setidaknya satu siklus ovulasi - wanita.

Setelah menjalani pengobatan dengan metotreksat dosis tinggi, kalsium folin direkomendasikan untuk mengurangi toksisitasnya.

Karena metotreksat dapat memengaruhi sistem saraf pusat (merasa lelah, pusing), pasien yang menggunakan obat harus menahan diri dari mengendarai kendaraan atau mekanisme yang berpotensi berbahaya..

Kehamilan dan menyusui

Ini memiliki efek teratogenik: dapat menyebabkan kematian janin, kelainan bawaan. Jika seorang wanita hamil selama terapi metotreksat, masalah terminasi kehamilan harus diselesaikan karena risiko efek samping pada janin. Metotreksat diekskresikan dalam ASI, selama seluruh pengobatan, menyusui harus dihentikan.

Gunakan di masa kecil

Dalam kasus gangguan fungsi ginjal

Penggunaan metotreksat dikontraindikasikan pada perubahan fungsi ginjal yang parah..

Penarikan obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal secara signifikan melambat. Dengan pemberian berulang itu terakumulasi dalam jaringan dalam bentuk poliglutamat..